Sam Winchester (Jared Padalecki) es un joven que ha hecho todo lo posible por evitar la historia de su familia: 22 años antes, un incendio en su casa de la niñez acaba con su madre. Sam se escapa de su casa siendo aun adolescente y se marcha a la Universidad, alejándose asi de su familia. Al contrario, su hermano, Dean (Jensen Ackles) ha seguido a su padre con la obsesión de que lo que mató a Mary, la madre de los chicos, era algo sobrenatural. Cuando está a punto de graduarse en derecho, Sam recibe la visita de su hermano Dean: su padre se fue de cacería, en busca de lo que mató a Mary. En esta situación, Sam se une a Dean en busca de su padre. Tras su primera cacería, Sam vuelve, y tras un extraño sueño, Jessica, su novia, muere esa noche del mismo modo que Mary. Tras estos sucesos, Sam no tiene otra opción y se marcha con su hermano en busca de su padre, John Winchester (Jeffrey Dean Morgan). Aquí empezará la búsqueda del demonio que